ICS 11.120.30 CCS C 90 中华人民共和国国家标准化指导性技术文件 GB/Z42540—2023 制药装备密闭性技术指南 固体制剂 Technical guide for containment of pharmaceutical equipment- Solidpreparations 2023-12-01实施 2023-05-23发布 国家市场监督管理总局 发布 国家标准化管理委员会 GB/Z42540—2023 目 次 前言 范围 1 2 规范性引用文件 3 术语和定义 缩略语 4 职业接触等级（OEB)及实现途径 5 密闭技术应用 6 评估 7 附录A（资料性） 密闭技术 附录B（资料性） 密闭系统泄漏率的计算示例——压力变化法 18 附录C（资料性） 固体制剂设备颗粒密封性能评估测试 20 参考文献 24 GB/Z42540—2023 前言 本文件按照GB/T1.1一2020《标准化工作导则 第1部分：标准化文件的结构和起草规则》的规定 起草。 请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。 本文件由全国制药装备标准化技术委员会（SAC/TC356）提出并归口。 本文件起草单位：浙江迦南科技股份有限公司、同济大学、四川科伦药业股份有限公司、山东新马制 药装备有限公司。 本文件主要起草人：方正、谢楠、谢忠泽、王洪敏、吴国桥、吴武通、谭鸿波、戴华锋、于军、杨玉龙 王辉、黄圆圆、蔡根。 II GB/Z42540—2023 制药装备密闭性技术指南 固体制剂 1范围 本文件提供了有化学有害因素职业接触控制要求的固体制剂设备的职业接触等级、密闭技术应用 和评估的指南。 本文件适用于采用密闭方式生产制备药品的固体制剂设备。 2规范性引用文件 下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文 本文件。 GB/T36030制药机械（设备）在位清洗、灭菌通用技术要求 GB37823制药工业大气污染物排放标准 EJ/T1096—1999密封箱室密封性分级及其检验方法 术语和定义 3 下列术语和定义适用于本文件。 3.1 职业接触限值 occupational exposurelimit;OEL 劳动者在职业活动过程中长期反复接触某种或多种职业性有害因素，不会引起绝大多数接触者不 良健康效应的容许接触水平。 ［来源：GB/Z2.1—2019，3.5，有修改］ 3.2 化学有害因素 chemical hazardous agents 工作场所存在或产生的化学物质、粉尘及生物因素。 ［来源：GB/Z2.1—2019,3.1，有修改］ 缩略语 4. 下列缩略语适用于本文件。 API：活性药物成分（activepharmaceuticalingredient） CPT：密闭性能目标值（containmentperformancetarget) OEB：职业接触等级（occupationalexposureband） 5职业接触等级（OEB）及实现途径 5 5.1 OEB的确认及常用的工程控制措施 根据不同API的OEL数值选择合理的OEB等级，便于选择合适的生产设施和操作规程。 1 GB/Z42540—2023 建议按照表1所示等级划分。 表1OEB划分建议表 OEB等级 1级 2 级 3级 4级 5级 OEL范围 OEL≥1 000 100≤0EL<1000 10≤OEL<100 I≤OEL<10 OEL<1 μg/m 非强效的低 非强效的低 非强效的低度至 中度至高度 强效的极其 危害特性 危害API 危害API 中度危险的API 危险的API 危险的API 常用的工程控制措施如下。 OEB4级的产品线，优先采用全程密闭化设备设施，设计密闭化工艺生产路径。OEB5级的产 品线，宜采用全程密闭化设备设施。涉及职业接触选用隔离器、手套箱密闭操作、分离式蝶阀 （α-β阀）、袋进袋出等控制措施。选用自身高密闭性的生产设备。 OEB3级的产品线，在涉及职业接触时尽可能采用密闭的设备设施，在药物粉尘暴露部位选用 通风平衡柜、层流罩、带局部通风装置的独立操作隔间、通风橱等控制措施。 OEB1级～2级的产品线，建议设置局部引风设施，如在暴露点设置有效的局部通风。 5.2设备密闭的实现途径 通常采用多种密闭技术组合使用的方式来满足OEB不同等级的要求。在使用不同密闭技术之 前，建议对其所能满足的OEL阈值及所能到达的OEB等级进行评估。附录A给出了下列常用密闭技 术的介绍： a）隔离器； 局部抽气排风； c) 气闸； 快速传递端口； e) 分离式蝶阀； f) 取样、取样器； g) 袋进袋出； 推换式过滤器； i) 气动传输系统； j) 一次性使用技术； k) 顶锥阀； 1) 安全柜； m) 薄膜连接系统； n) 层流系统（低流气流系统）。 密闭技术应用 6 6.1进料、出料 在选用不同密闭技术满足进料、出料OEB需求时，宜考虑与设备需求功能的匹配性和技术本身适 用性风险。 进料、出料过程中应用到的常见密闭技术如下： 2 GB/Z42540—2023 a）隔离器； b) 快速传递端口； c) 分离式蝶阀； d) 顶锥阀； 气动传输系统； f) 一次性使用技术； g) 安全柜。 6.2 2流转过程 流转过程需要考虑排除密闭技术存在的风险。如气动传输系统在经过物料输送之后，管道内部残 留大量API，需考虑设置足够的清洗点以满足清洁需求。也可使用套袋技术形成局部密闭效果再转移 到集中清洗工位进行清洗。流转过程中应用到的常见密闭技术如下： a）快速传递端口； b) 带分离式蝶阀的密闭容器； c）气动传输系统； d）一次性使用技术中的连续套袋技术和薄膜封闭技术。 6.3取样分析 6.3.1 离线取样分析 在离线取样分析过程中，在样品脱离密闭系统时需考虑样品及外包装等表面附着的API粉末的清 理。常见的清理方法包括气闸抽风除尘、擦拭、喷淋、连续套袋等。离线取样分析可以应用如下技术： a)[ 隔离器； b) 快速传递端口； c) ）一次性使用技术中的连续套袋技术； d）安全柜； e）气闸。 6.3.2 在位取样分析 在位取样分析过程中，由于样品并没有离开密闭系统，所以在避免泄漏方面是比较安全的。同 时，由于密闭系统需要进行必要的清洁，所以密闭系统内部用于取样分析的仪器的电气防护等级达到 IP65能满足清洗要求。在位取样分析可以应用如下技术： a）隔离器； b）安全柜。 6.3.3在线分析 在线分析过程中被分析对象未脱离生产流程，故该技术在密闭系统中能够有效避免API泄漏的可 能，有条件时优先使用。 6.4清洁 6.4.1润湿 在密闭系统内，由于设备的某些零部件结构特殊，表面容易吸附粉末，先对其进行润湿可以防止扬 尘。润湿之后打开密闭系统，拆卸、移出零部件进行彻底清洗 3 GB/Z42540—2023 润湿的方法有擦拭、喷淋、灌注等。 采用润湿方法的零部件通常有流化床捕集袋、金属网状物、物料转移管路等。 6.4.2API处理 宜对密闭系统内设备表面及使用过的清洗介质，进行API活性成分的灭活。灭活剂可采用氢氧化 钠（NaOH）。选用其他类型灭活剂时，宜考虑灭活之后废液的处理风险，不产生二次污染 6.4.3清洗 6.4.3.1密闭系统清洗参照GB/T36030相关条款执行，首先在不打开密闭系统的状况下进行清洗。 6.4.3.2特殊零部件可采取人工或拆卸清洗，拆离密闭系统时需对其进行润湿或API处理。清洗过程 常用清洗球、手动清洗、喷枪等进行。 6.4.3.3为了便于清洗，建议在清洗用水中加人适量碳酸氢钠或其他清洗剂。 6.5密闭系统废弃物处理 6.5.1密闭系统的废弃物分类 密闭生产过程产生的污染残留物，大多以物料残留、包装废弃物、过滤废弃物和清洁废弃物的形式 产生，这些废弃物有固体、液体和气体三种形式。下面分类概述了可预期但不一定完整的废弃物存在 种类： a) 物料残留：在密闭系统的各个环节均有可能存在： b) 包装废弃物：在隔离器、限制进入障碍系统、快速传递端口、分离式蝶阀、密闭连接系统中有可 能存在； c） 过滤废弃物：在除了快速传递端口、分离式蝶阀、顶锥阀以外的各个场合都有可能存在，主要存 在于拦截API的各类过滤器中； d) 清洁废弃物：在密闭系统的各个环节均有可能存在； e）气体废弃物：在密闭系统的各个环节的排气口过滤器外侧存在。 6.5.2密闭系统的废弃物移除 6.5.2.1物料残留 所有残余物料向外转移通过气闸或快速传递端口实现，以确保不产生二次污染。可以使用真空吸 尘器对表面的粘连和粉尘沉积物进行预处理，以减少清洗液中残留物质的数量。最终的清洁是用清洗 介质进行，水和加清洗剂的水溶液是最常用的清洗介质。 注：在生产过程中，系统中存在残余物料是常见的，通常是内表面的粘连物和粉尘沉积物，也可能是配套设备、配件 和工具上沾附的物质。 6.5.2.2包装废弃物 API进入隔离器通常采用气闸或快速传递端口进行。无论部分或全部取出API，包装材料都不可 避免地受到API的污染。对于除去污染，可以采取风淋、清洗、湿润后套袋等方式，但应在气闸中进行。 6.5.2.3过滤废弃物 密闭系统进、排风管道的过滤器表面会残留有API，需要通过安全的方法从系统中更换、移除。采 用袋进袋出和推换式过滤器方法可实现安全包装废弃过滤器，然后直接进入受控的废弃物处理过程中。 4